15 Ensayo clínico aleatorizado por conglomerados

Descripción de la intervención

El objetivo de la intervención a evaluar es la mejora del autocontrol de la diabetes en pacientes con un bajo nivel educativo y un control glucémico inadecuado mediante la mejora de la comunicación entre el paciente y el proveedor. El diseño de la intervención se efectúo a partir de una revisión de la literatura que permitió identificar las intervenciones con este propósito que ya estaban probadas como efectivas. Después de este análisis, el equipo de investigación se decidió por adaptar una intervención que tenía como base una herramienta desarrollada por Chapin et al (2003) consistente en un sistema de registro para monitorización de la diabetes del paciente en casa, denominado “Take-home Diabetes Record” (THDR), que el equipo tradujo por “Registro de diabetes para llevar a casa (RDPC)”. Esta herramienta consistía en registrar determinada información en formato determinado y de la manera más gráfica posible (por ello, se habla de herramienta visual), en relación al cumplimiento del tratamiento farmacológico y no farmacológico, así como en el registro gráfico de los valores de hemoglobina glicosilada (HbA1c) a lo largo del tiempo y relacionarlos con las actividades de autocontrol autoinformadas. Los resultados obtenidos por Chapin et al. mostraron que se trataba de una intervención efectiva: el 51% de los pacientes lograron un control glucémico adecuado (HbA1c <7%, 53.01 mmol/ mol). Debido a su bajo costo de intervención y su fácil transferibilidad a la práctica clínica habitual, se decidió adaptar esta intervención e implementarla en un entorno de atención primaria y evaluar su impacto.

Los agentes de salud y los pacientes colaboran para completar el RDPC, que consta de dos partes: 1) un gráfico que muestra los niveles anteriores de HbA1c del paciente, y 2) cinco elementos comunicados por el paciente sobre las actividades de autocontrol. Al final de la sesión, se ofreció a los pacientes una copia del RDPC para llevar a casa y se les anima a que lo comenten con sus familiares. La intervención se realiza cada 3 meses, en el curso de un año (es decir, cuatro sesiones al final del período de estudio). Para estandarizar el estilo de intervención, los agentes recibieron entrenamiento en aspectos cognitivos, emocionales y de comunicación.

Un subgrupo de pacientes recibía refuerzo telefónico, que se centró específicamente en la actividad física y la alimentación sana y se basó en estrategias psicoeducativas y de resolución de problemas. Los refuerzos telefónicos fueron llevados a cabo por un miembro del equipo de investigación que había sido entrenado previamente en técnicas de cambio de comportamiento y habilidades de entrevista motivacional.

En el grupo control se proporcionaba una atención estándar, que incluía citas de seguimiento regulares cada 3 meses.

Procedimiento

Todas las etapas de este estudio (reclutamiento, mediciones de referencia, intervenciones y mediciones finales) se llevaron a cabo en las citas trimestrales de rutina. Este enfoque se utilizó para minimizar el costo del estudio y reducir la carga para los pacientes.

Medidas demográficas y de resultados: los participantes informaron por sí mismos su sexo, fecha de nacimiento, origen étnico, número de hijos, nivel educativo y apoyo social, que se midieron mediante un instrumento validado. La variable de resultados primaria fue la HbA1c; como resultados secundarios se examinaron el colesterol LDL y HDL, los triglicéridos, la presión arterial, el índice de masa corporal (IMC) y la circunferencia abdominal. Las medidas de resultado se recogieron al inicio, cada tres meses durante el período de intervención y después de la intervención. Todos los ensayos bioquímicos se ajustaron a las directrices nacionales españolas.

Inicialmente, como se menciona, en el protocolo de investigación se definió que el desarrollo de esta intervención sería desarrollada por agentes de salud, donde el papel del conjunto de profesionales de la salud del centro en el que se desarrollaba este trabajo, desarrollaría el papel de “captadores” de participantes, es decir, de las personas encargadas de la primera toma de contacto con las personas susceptibles a participar en esta investigación. Así, su papel a desarrollar consistía en la colaboración para el desarrollo de las tareas de selección y reclutamiento de pacientes que cumplieran el perfil requerido.

El diseño epidemiológico para la evaluación

Al consistir nuestra investigación en la evaluación de los resultados de la implementación de una intervención concreta, el diseño más adecuado con el de un estudio experimental o ensayo clínico. Por otra parte, al tratarse de un estudio bajo el paradigma de investigación en servicios de salud, el diseño del ensayo se realizó teniendo en cuenta los estándares y situaciones de la práctica clínica habitual en el centro de salud de atención primaria donde se iba a realizar dicha intervención, para así obtener una efectividad lo más cercana posible a las condiciones reales y por consiguiente de un ensayo clínico más pragmático. Así, este tipo de estudio son de corte pragmático donde se evalúa la efectividad de una intervención y no la eficacia.

Entre las diferentes familias de diseños de estudios experimentales, se decidió escoger el ensayo clínico por cluster o por conglomerados. Una de las opciones previamente valoradas fue la de adoptar un diseño cuasiexperimental aunque pudiera resultar una alternativa eficiente, se descartó esta opción por considerarse, aunque veremos más adelante que se tuvieron que hacer ciertas modificaciones. En cuanto al grupo control, había que tener en cuenta la naturaleza de la intervención, la ausencia de información previa, la imposibilidad de controlar otros posibles factores de confusión y que era factible tanto logísticamente como por número de pacientes a incluir, finalmente se decidió por incluir un grupo control en el estudio.

En todo ensayo clínico, debemos asegurar la comparabilidad entre grupos, por ello, cualquier estudio que disponga de grupo de comparación, éste debe ser lo más similar posible al grupo intervención. De esta manera, a la hora de evaluar los resultados, si el grupo intervención y el grupo control no fuesen similares, pudiese generarse la duda de que diferencias en torno a las medidas de resultados evaluadas puedan ser debidas a la intervención desarrollada o por estos factores diferenciadores del grupo. Además, la diabetes al ser una enfermedad con alto impacto comunitario puede estar sometido a frecuentes estrategias o iniciativas para mejorar la salud de esta población, hace necesario disponer de un grupo control para mitigar o reducir esas posibles influencias.

Por otro lado, debe utilizarse un método que permita la asignación de los pacientes a los dos grupos del ensayo clínico y que este método permita tener ambos grupos lo más similares posible.

En este trabajo se decidió realizar un ensayo clínico por conglomerados, definiéndose el cluster como la consulta del profesional sanitario de atención primaria. Para la asignación de los participantes a los grupos del ensayo clínico, y con la finalidad de minimizar el sesgo de selección, dicha asignación se realizó de manera cegada y aleatorizada por personal independiente, con las consultas del profesional sin identificar, por tanto, anónimas, tanto por parte del profesional de dicha consulta como por los pacientes allí atendidos.

El siguiente sesgo a abordar fue el sesgo de realización, que puede producirse por dos factores. El primero de ellos es por un inadecuado cegamiento de los grupos de participantes en el estudio y el otro por fallos en el cegamiento del personal. El sesgo de realización se produce a causa del conocimiento de las intervenciones asignadas por parte de los participantes y/o del personal durante el estudio. Dependiente del tipo y naturaleza de la intervención a realizar, hay veces que no es posible cegar a los participantes en el estudio, a los profesionales que participan y/o a la persona encargada del análisis de la información. Es importante minimizar el riesgo de ejecutar este sesgo, ya que puede influir de un modo u en otro en la alteración de los resultados del estudio por diferentes motivos:

• Diferentes tratamientos en el grupo intervención.
• Diferentes expectativas de los participantes.
• Conduce a cambios en los resultados reales.

En el estudio desarrollado, dada la naturaleza de la intervención, el cegamiento no fue posible ya que los participantes conocían si recibían la intervención, por tanto, se asume que se corre ese riesgo a sesgo y que es imposible su minimización y control.

El estudio se monitorizó activamente por investigadores internos y externos para garantizar la calidad de los datos.

Modificaciones al diseño de la intervención

En el momento de puesta en marcha de este estudio, el planteamiento inicial tuvo que ser modificado cobrando los profesionales del centro colaboradores, un papel más protagonista. Se decidió que la intervención fuese llevada a cabo por los propios profesionales sanitarios del centro de salud y esta decisión adoptó por diferentes motivos. En primer lugar, la crisis económica tuvo un negativo impacto sobre la realización del estudio, ya que limitó la cuantía de la financiación para realizar este estudio. Aunque inicialmente, el desarrollo de la intervención iba a ser desarrollada por agentes de salud que apoyaban a los médicos del propio centro de salud en el que se realizada el estudio y contratos ad hoc, la reducción de financiación conllevó a una reestructuración y replanteamiento, que conllevó finalmente a que se acordara que la intervención a estudio sería desarrollada por los propios profesionales sanitarios del centro. Esto suponía cambios en su carga de trabajo, así como la adaptación de los modelos de análisis previos.

Antes de adoptar esta decisión, se realizó una estimación del riesgo de cometer un posible sesgo de selección. Así, se debatió con los profesionales sanitarios del centro de salud, y otras personas con experiencia en investigación en servicios de salud. Con la información recabada se decidió acometer las siguientes actividades a fin de minimizar este riesgo:

• La realización de actividades formativas de profesionales del centro de salud en el que se iba a desarrollar la intervención, con el objetivo último de homogeneizar el nivel de partida en cuanto a conocimientos e información, así como de establecer un protocolo común y estandarizado para el proceso de captación de participantes y la realización de la intervención.
• Desarrollo de entrevistas motivadoras con profesionales participantes, donde se ahondó en la relevancia del desarrollo de este tipo de investigaciones, así como los posibles beneficios a obtener en términos de resultados para la salud de las personas a las que tienden.
• Se les proporcionó retroalimentación sobre la información de pacientes en el estudio.

Señalar también que el equipo de investigación realizaba visitas regulares al centro de salud para solventar dudas y posibles incidencias que puedan darse en el transcurso de la investigación, así como por mantener una comunicación fluida y continua con el grupo de profesionales implicados en el proyecto sobre aspectos ligados a la captación de participantes, desarrollo de la intervención, recopilación de datos, entre otros.

Esta modificación incorporada al protocolo de investigación, en la puesta en marcha del estudio de intervención, conllevo una serie de ventajas aparejadas: menor interferencia en la dinámica habitual del centro y de sus profesionales, posiblemente mayor cercanía dado el conocimiento y relación previa entre profesional y paciente, así como una mayor información recopilada, es decir, se pudieron recoger un número mayor de variables.

El hecho de que la intervención fuese realizada por los propios profesionales del centro de salud, obligaba a simplificar parte del trabajo de estas personas durante el desarrollo de la intervención en cuanto a la recogida de información, por ello, se redujo el número de variables a recoger para que el tiempo a emplear en fuera el menor posible. Además, parte del equipo de investigación se encargó de facilitar al máximo la planificación y gestión del trabajo de campo: realizando las tareas relacionadas con la programación y gestión de citas, facilitar materiales, y todas otras que pudieran ser desarrolladas por personal externo al centro, y así agilizar en la medida de lo posible la carga del trabajo.

Para esta investigación, el clúster o conglomerado quedó definido por la consulta de cada profesional participante. Esta decisión fue adoptada en el seno del equipo con el propósito de facilitar en lo posible, la tarea del profesional en el proyecto ya que presenta una gestión más fácil del proyecto, así como la ventaja de minimizar el posible efecto de “contaminación” o posibles efectos cruzados de la intervención en el grupo control y/o de participantes. En relación a la contaminación, es decir, que los participantes en el estudio experimentan interacciones entre ellos que pueden influir en la efectividad de la intervención, siendo por ello más adecuado que el ensayo clínico tradicional. Concretamente, en el ejemplo que estamos desarrollando, diferentes elementos para mejorar el autocuidado de los pacientes respecto a la diabetes es muy probable que los pacientes hablen entre ellos de esta intervención produciéndose una modificación de su conducta y hábitos de vida que pueden influir en la variable dependiente del estudio. Dicha interacción haría inadecuado optar por un ensayo clínico con aleatorización de individuos, pues el riesgo de contaminación es muy elevado, siendo más conveniente en este caso optar por un diseño en conglomerados.

Hay que tener en cuenta que este estudio se trata de un ensayo clínico pragmático, siendo el objetivo de esta intervención mejorar la comunicación entre el personal facultativo y pacientes, por ello introducir un elemento extraño nos alejaría del pragmatismo buscado. Así, el modo de proceder seguido, y el no alejarnos de la propia infraestructura del centro y los profesionales del centro de salud en el que se desarrollaba el estudio, probablemente los pacientes vivieron el desarrollo de esta intervención como parte de la atención habitual.

Sesgo de desgaste

El contexto en el que tuvo lugar esta investigación como se ha comentado anteriormente, no fue el más facilitador o propicio para el desarrollo de intervenciones de este tipo y desarrolladas por el personal de los centros de salud. La crisis económica en España produjo un incremento de la desigualdad en la salud de la población, cambios en el acceso al sistema sanitario, el incremento del copago, que han afectado a la salud de la población. Entre las medidas adoptadas en materia de ajustes presupuestarios y de organización de servicios sanitarios, algunas de ellas afectaron directamente al personal público sanitario: reducción salarial del 20% junto al aumento de la jornada laboral, el bloqueo de la carrera profesional, la limitación o supresión de las sustituciones, la pérdida de beneficios sociales y la reducción del número de días de descanso.

En este contexto adverso, la carga de trabajo del personal se vio incrementada, lo que pudo influir en los procedimientos de selección y captación del conjunto de participantes en el estudio, así como en el seguimiento y monitorización de los mismos. El abandono de participantes en el estudio pudo verse incrementado.

La retirada antes de la finalización o las pérdidas en el seguimiento de los participantes en el estudio se maneja de manera similar a cuando estos hechos se producen en un ensayo clínico aleatorizado: utilizando un análisis estadístico ad hoc para datos ausentes.

Como medida adoptada para la minimización de este sesgo, ya se ha comentado anteriormente el contacto periódico entre el equipo de investigación y el equipo de profesionales colaboradores del centro de salud a través de visitas regulares.

Análisis y principales resultados

Debido a la naturaleza jerárquica de los datos y a las características de los datos de panel, se utilizaron modelos de efectos mixtos de dos niveles (paciente y proveedor) para examinar si los dos grupos de pacientes tenían tasas de cambio diferenciales a lo largo del tiempo para la variable respuesta (HbA1c) y los resultados secundarios (es decir, tiempo por interacciones de grupo). Este análisis también se repitió para otras variables (HDL-c (mg/dL), LDL-c (mg/dL), triglicéridos (mg/dL), presión arterial sistólica (mmHg), presión arterial diastólica (mmHg), índice de masa corporal y circunferencia abdominal (cm), que también se controlaron para la comorbilidad, el sexo y el apoyo social. Por último, para evaluar un posible efecto de la dosis, se examinó el número de sesiones asistidas como predictor de la HbA1c. El nivel de significación se fijó en el 5% (p <0,05).

Los datos faltantes (nada despreciables por las ausencias en el seguimiento de algunos pacientes) se evaluaron examinando los patrones de las principales variables. No se encontró ningún patrón, por lo que concluimos que los datos que faltaban podían ser aleatorios y utilizamos el procedimiento de “última observación llevada a cabo”, suponiendo que la última observación es representativa del valor que falta. Los individuos con valores perdidos no mejoraron ni se deterioraron.

Nuestro enfoque analítico hizo uso de todos los datos disponibles, haciendo de este un análisis de intención de tratar. Se utilizó la estimación de máxima probabilidad de información completa. Esta forma de estimación proporciona estimaciones no sesgadas bajo el supuesto menos restrictivo de que los datos falten al azar, lo que permite que la probabilidad de que los datos falten dependa del resultado y de los predictores. Para tener más en cuenta los datos que faltan, se realizaron análisis adicionales en los que se investigó el carácter informativo de los patrones de datos que faltan como posibles factores de confusión. Como no se registró un abandono formal, tratamos los datos posteriores al tratamiento que faltaban debido al abandono y los datos que faltaban por otras razones como equivalentes.

Los pacientes tanto del grupo de intervención como del grupo de control, mejoraron significativamente su control glucémico después del período de estudio. Sin embargo, se observó una mayor reducción de la HbA1c en el grupo de intervención. La intervención produjo un mayor impacto positivo en los pacientes con mayores niveles de apoyo social y sin comorbilidades. Se observó un efecto de la dosis, ya que cada sesión adicional se asoció a una disminución del 0,2% de HbA1c.

Análisis reflexivo y conclusión

En este capítulo hemos visto el valor de realizar un ECA por conglomerados en un contexto de limitación de recursos. Por razones logísticas y organizativas resultaba el mejor diseño. El estudio presenta varios puntos fuertes metodológicos, a saber, un seguimiento adecuado de las medidas de resultados a lo largo del período de estudio (que incluye no sólo medidas de referencia y de resultados finales, sino también cada tres meses). Además, la asignación al azar se realizó a nivel de los médicos de cabecera (y no de los pacientes), lo que evitó un posible sesgo de contaminación. Además, la posible variabilidad entre los médicos generalistas (efecto de agrupación) se controló adecuadamente en nuestro análisis multinivel. Las reducciones de HbA1c fueron más notables después de seis meses de seguimiento, estos resultados podrían justificarse por la necesidad de un número mínimo de sesiones para lograr un efecto de intervención, aunque no se pudo excluir el sesgo de rendimiento, porque las medidas de HbA1c se realizaron cada 3 meses, en lugar de cada 6 meses como la atención habitual. Además, cada seis meses se celebró una reunión conjunta de investigadores y médicos de cabecera para abordar los posibles problemas, supervisar el progreso del estudio y asegurar el cumplimiento del protocolo de estudio.

Sin embargo, el estudio también tiene varias limitaciones. En primer lugar, aunque la proporción de pacientes en el grupo de intervención y en el de control era similar, el número de proveedores en el grupo de intervención (seis médicos generales) era mayor que en el grupo de control (con sólo tres médicos generales). Sin embargo, los resultados del análisis de niveles múltiples sugirieron que la variabilidad atribuible al nivel de proveedores (efecto de grupo) no era significativa, y por lo tanto es poco probable que el número desequilibrado de proveedores por grupo haya sesgado nuestros resultados. En tercer lugar, no fue posible llevar a cabo un estudio “doble ciego” porque los propios médicos de cabecera eran los responsables de realizar la intervención. Por último, no podemos descartar la posibilidad de que los médicos de cabecera y/o los pacientes hayan modificado su comportamiento habitual durante el período de estudio porque sabían que estaban siendo estudiados (efecto Hawthorn), lo que explicaría, al menos parcialmente, los cambios positivos observados en el grupo de control.

Aunque es estadísticamente significativa, la reducción de la HbA1c observada después de la intervención no es clínicamente pertinente, y es sustancialmente inferior al efecto comunicado por Chapin y otros21 en su estudio anterior. Ello podría reflejar las diferencias entre los grupos de control en ambos estudios. Así pues, aunque la media de HbA1c disminuyó en los grupos de control de ambos estudios, la reducción fue sustancialmente mayor en nuestro estudio (-0,38%) que en el estudio de Chapin y otros21 (-0,18%). Además, cabe señalar que el número de sesiones a las que asistieron los participantes se asoció directamente con el impacto de nuestra intervención y, por lo tanto, el modesto efecto podría ser resultado de la baja asistencia observada en nuestro estudio.

Referencias clave

Campbell MJ (2019). Cluster randomised trials. Med J Aust;210 (4):154-156.e1.

Un artículo que presenta muy claramente el método de los ensayos aleatorios.

Campbell MJ (2019), Hemming K, Taljaard M. The stepped wedge cluster randomised trial: what it is and when it should be used. Med J Aust.;210(6):253-254.e1.

Un artículo que presenta muy claramente el método de los ensayos aleatorios y las especificidades de los ECAs por conglomerados.

Ricci-Cabello I, Olry de Labry-Lima A, Bolívar-Muñoz J, Pastor-Moreno G, Bermudez-Tamayo C, Ruiz-Pérez I, et al (2013). Effectiveness of two interventions based on improving patient-practitioner communication on diabetes self-management in patients with low educational level: study protocol of a clustered randomized trial in primary care. BMC Health Serv Res.;13:433.

En este trabajo se explica en detalle de la metodología resultante final del ejemplo presentado en el capítulo.

Referencias